As penicilinas foram os primeiros antibióticos produzidos em larga escala após a descoberta de Alexander Fleming em 1928. O documento descreve a classificação, estrutura, mecanismo de ação e usos clínicos das penicilinas naturais, semissintéticas e de amplo espectro.
1. UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
João Pessoa, Junho de 2014
FilipeMateus Oliveira deLima-11112463
MarcelloWeynes Barros daSilva-11112465
Mariane Mourão Ferreira-11112789
Matheus Viana Soares Lima-11112727
Nadson José Ferreira deCarvalho-11112788
Professor EvanízioRoquedeArrudaJúnior
3. Introdução
Primeiros antibióticos produzidos em larga escala;
Descoberta creditada ao Dr. Alexander Fleming, em
1928 – Penicilium notatum;
Uso no tratamento de infecções a partir de 1941 – Dr.
Howard Florey;
Com o tempo, foram necessárias modificações na sua
estrutura química inicial;
5. Classificação das penicilinas
Penicilinas
Naturais
Penicilina G cristalina
Penicilina G procaína
Penicilina G benzatina
Penicilina V
Aminopenicilinas
Ampicilina
Amoxicilina
Resistentes a penicilinase
Oxacilina
Meticilina
Amplo espectro
Ureidopenicilinas
Carboxipenicilinas
7. Estrutura molecular
Trata-se de um grupo de
antibiótico que contém o
ácido 6-aminopenicilânico,
tendo uma cadeia lateral
ligada ao grupo 6-amino;
O núcleo penicilínico é o
principal requisito estrutural
para a sua atividade biológica;
Seu rompimento representa
perda completa da atividade
da droga;
A estrutura das cadeias
laterais determina muitas das
características do antibiótico.
9. Mecanismo de ação
A penicilina inibe a síntese da parede celular e destrói a
parede celular funcional ativando autolisinas;
Ocorre ligação das penicilinas as proteínas ligantes de
penicilina e estas ativam as autolisinas (carbopeptidades e
endopeptidades), inibindo a reação de transpeptidação.
10. Parede celular bacteriana
– Penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos, monobactamos –
ligam-se e bloqueiam as peptidases que fazem a síntese dos
peptideoglicanos da parede celular
11. As penicilinas naturais são as obtidas por
fermentação a partir do Penicillium
chrysogenum. Na prática clínica, são mais
utilizadas a benzilpenicilina (Penicilina G) e
a fenoximetilpenicilina (Penicilina V).
Penicilinas Naturais
12. Penicilina G natural ou cristalina
Rapidamente eliminada pelo organismo, cerca de 4
horas.
Por via IM, é rapidamente absorvida com meia-vida
curta (30-40min). Atingindo níveis sanguíneos
máximos.
Somente se usa pela via IV em casos graves.
O prolongamento do tempo de ação da penicilina G é
conseguido pelo uso de seus ésteres, Penicilina G
procaína e a Benzatina.
13. Penicilina G benzatina
Penicilina G benzatina: única de depósito,
pouco hidrossolúvel, exclusivamente IM.
Níveis séricos permanecem por 15-30 dias.
É um sal pouco solúvel, somente
administrado por via IM, capaz de manter
níveis séricos baixos de penicilina por tempo
prolongado
14. Penicilina G procaína
Só pode ser administrada por via IM, sua
absorção e eliminação se fazem
lentamente.
Penicilina G procaína: Associação com
benzocaína retarda pico máximo e ↑níveis
séricos e teciduais por 12h.
16. Espectro antibacteriano:
Estreptococos dos grupos A, B e D não enterococos,
S. viridans, S. pneumoniae
Neisseria meningitidis
Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae
Streptobacillus moniliformis
Treponema pallidum, Leptospira
17. Usos Clínicos: Ativos contra cocos gram-
positivos, porém facilmente hidrolisados pelas
penicilinases
Pneumonia
Meningites
Endocardite estreptococica
Erisipela
Sífilis
Gonorréia
Difteria
Febre Reumática
Benzilpenicilinas ou Penicilina G
18. Resistência
As bactérias podem tornar-se resistentes à
penicilina por:
Modificação de suas PBPs;
Bombear ativamente o fármaco para fora da célula;
Clivar a estrutura do anel beta lactâmico da
penicilina dentro do espaço periplasmático,
inativando o fármaco;
Alterar as purinas (Gram -), que previnem que os
fármacos alcancem suas PBP alvos.
19. Efeitos Adversos
Hipersensibilidade;
Doses devem ser menores em pacientes com
Insuficiência Renal;
Em altas doses IV, podem causar convulsões ou
efeitos antiplaquetários;
Destruição da flora normal por ATB de largo
espectro.
20. Interações Medicamentosas
Quando as penicilinas são combinadas com
fármacos bacteriostáticos surgem resultados
antagônicos;
Longa discussão sobre uso combinado de
penicilinas com contraceptivos orais. Reforço a
contracepção deve ser enfatizado em mulheres
de idade fértil.
21. Penicilina V
Espectro e mecanismo de ação semelhante à penicilina
G.
Alternativa da penicilina G procaína para infecções de
pequena gravidade causadas por estreptococos.
Substituto da penicilina G benzatina na profilaxia da
febre reumática.
22. Penicilina V
Uso por via oral.
Dificuldade de adesão (20 a 40mg/kg/dia).
Uso limitado em adultos.
Mesmos efeitos alérgicos da penicilina G.
25. Penicilinas Semisintéticas
5 Grupos:
Penicilinas de pequeno espectro, absorvidas por via
oral e sensíveis à ação da penicilinase. Ex.:
feneficilina e propicilina.
Penicilinas de pequeno espectro, resistentes à ação
da penicilinase. Ex.: meticilina, oxacilina.
Penicilinas de largo espectro(2ª geração). Ex.:
ampicilina, amoxicilina.
Penicilinas antipseudomonas(3ª geração). Ex.:
Carbenicilina, ticarcilina.
Penicilinas de espectro de ação ampliada
(4ªgeração). Ex. Azlocilina, mezlocilina
29. Oxacilina
Indicações e dose:
Tratamento de infecções
estafilocócicas graves via intravenosa.
100 a 200mg/kg/dia em intervalos de 4-6h.
Casos de sepse, associar com Gentamicina ou Amicacina
por 3 a 5 dias.
30. Oxacilina
Efeitos adversos:
Irritativos, alérgico e superinfecções.
Via oral: náuseas, vômitos, dor abdominal.
Via intravenosa: dor no local da injeção, flebite.
Reações alérgicas, que podem ser cruzadas com outras
penicilinas.
32. Ampicilina
Primeira penicilina semisintética a agir contra bacilos
gram-negativos.
Atua sobre gram-positivas e gram-negativas.
Inativada pela penicilinase estafilocócica e beta-
lactamases.
Mecanismo de ação semelhante ao da penicilina G.
34. Ampicilina
Indicações clínicas:
Cocos e bacilos gram-positivos e cocos gram-negativos.
Principal indicação é infecção por enterococo, incluindo
endocardite e sepse, em associação com
aminoglicosídeos.
Meningoencefalites por Listeria e Streptococcus agalactiae
(grupo B).
Cistite comunitária na gestante.
35. Ampicilina
Infecções leves:
Tratamento via oral: 2 a 4g/dia, de 6/6h.
Infecções graves
Tratamento intravenoso: 100 a 200mg/kg/dia.
Efeitos adversos semelhantes às demais penicilinas.
37. Penicilinas naturais
- Penicilina G
- Penicilina V
Penicilinas semi-sintéticas
1. Resistentes à ação das -lactamases
- Oxacilina
- Meticilina
2. De amplo espectro
- Ampicilina
- Amoxicilina
Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase
- Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin)
- Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn)
- Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
-lactâmicos
PENICILINAS
38. Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimido revestido 875 mg.
14 comprimidos.
Suspensão oral 200 mg/5 mL e 400 mg/5 mL.
Embalagens contendo 1 frasco com 100 mL (após
reconstituição) + seringa dosadora.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Uso oral
39. Reações adversas
Dor gástrica, náusea, vômito,diarréia e flatulência.
Não recomendada em gravidez e lactação, uso restrito a
avaliação risco x benefícios
Contra-indicado em reações alérgicas e
hipersensibilidade às penicilinas
40. Modo de ação
D-(-)-alfa-amino p-hidroxibenzil penicilina
Ação antibacteriana contra GRAM + e GRAM –
Inibição da biossíntese do mucopeptídeo das paredes
das células
Rápida ação bactericida e perfil de segurança de uma
penicilina
41. Farmacocinética
Bem absorvida pelo TGI
A administração oral três vezes ao dia produz altos níveis
séricos, independente da alimentação
Amoxicilina proporciona boa penetração nas secreções
brônquicas e altas concentrações urinárias de antibiótico
inalterado.
42. Farmacocinética
Baixa ligação à proteínas: 18% de teor total do fármaco
Amoxicilina espalha-se prontamente na maioria dos
tecidos e fluídos corporais, com exceção do cérebro e
fluído espinhal
A inflamação geralmente aumenta
a permeabilidade das meninges às penicilinas e isto
pode aplicar-se à amoxicilina.
43. Farmacocinética
A meia vida de 1 hora
Via de eliminação de amoxicilina é através dos rins
Aproximadamente 60% a 70% excretados inalterados
na urina durante as primeiras 6 horas após a
administração de uma dose padrão.
44. Espectro de ação
Gram-positivos
Aeróbios: Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans,
Streptococcus aureus sensível à penicilina, espécies
de Corynebacterium, Bacilus anthracis, Listeria monocytogenes.
Anaeróbios: espécies de Clostridium
45. Espectro de ação
Gram-negativos
Aeróbios: Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Proteus mirabilis, espécies de Salmonellae, espécies
deShigellae, Bordotella pertussis, espécies de Brucella, Neisseria
gonorrnoeae, Neisseria meningitidis, Pausteurella septica, Vibrio
cholerae e Helicobacter pylori.
46. Espectro de ação
Amoxicilina é suscetível a degradação por beta-
lactamases e, portanto, o espectro de atividade de
amoxicilina não inclui os microrganismos que produzem
estas enzimas:
Staplylococcus resistente
Todas as cepas de Pseudomonas, Klebsiella e Enterobacter.
52. Espectro de ação
Grande ação contra GRAM –
E. coli
Klebsiella spp.
Proteus spp.
Enterobacter spp.
Pseudomonas aeuriginosa.
Serratia spp.
Providencia spp.
S. aureus oxacilina sensível
Bacteroides fragilis.
53. Espectro de ação
Em casos de Sepse, associa-se à:
AMINOGLICOSÍDEO Gentamicina– efeito sinérgico
Sensível às enzimas betalactamases
Podem ser associadas aos inibidores dessas enzimas
54. Ureidopenicilinas
Amplo espectro
Derivado da Ampicilina
Piperacilina
Efeito potencializado contra PSEUDOMONAS e
GRAM –
Excelente penetração nos tecidos, incluindo o LCR e
meninges, osteomielites
58. Cefalosporinas de primeira geração
Por via parenteral:
CEFALOTINA E CEFALOZINA
Com o passar do tempo, Klebisiella e Enterobacter
apresentaram resistência.
Não possuem ação sobre Haemophilus influenzae, H.
parainfluenzae, Serratia, Providencia e Proteus indol-
positivos, Bacterioides fragilis, Pseudomonas aeruginosa.
Inicialmente, ação contra estreptococo, estafilococo,
clostrídio, salmonela, gonococo, meningococo, leptospira, E.
coli, Klebisiella, Proteus mirabilis, Treponema pallidum e
anaeróbios.
59. Cefalosporinas de primeira geração
Farmacocinética
Absorção: Usa-se a via parenteral, preferencialmente IV;
Difusão: Fígado, baço, rins, intestino, pulmões, pele, miocárdio,
pericárdio, útero, líquido cavitários; Menor concentração em bile
e ossos; Baixos níveis no cérebro e LCR; Atravessam a barreira
placentária;
Meia-vida sérica: 30 minutos (cefalotina), 90 minutos
(cefazolina);
Eliminação: Principalmente renal. Via biliar ganha importância
na Cefazolina; Probenecida e fenilbutazona aumentam o tempo
de circulação.
60. Cefalosporinas de primeira geração
Indicações clínicas:
Profilaxia de infecções por
estafilococos sensíveis à oxacilina, e de
cirurgias
Em infecções estafilocócicas
sistêmicas, substituindo oxacilina,
principalmente em gestantes
Sífilis, gonorréia e infecção urinária
comunitária
61. Cefalosporinas de primeira geração
Doses:
Cefalotina sódica IV ou IM – 50 a 100 mg/kg/dia, de 4/4 h
ou 6/6h – pode atingir 12g/dia
Cefalozina IV ou IM - 30 a 50 mg/kg/dia , de 6/6 horas ou
8/8 horas – pode atingir 100 mg/kg/dia
Efeitos adversos:
Dor pela via IM; flebites por via IV
Reações de hipersensibilidade (rash cutâneo, eosinofilia, febre
prurido, anemia hemolítica, anafilaxia);
Superinfecções.
62. Cefalosporinas de primeira geração
Por via oral:
CEFALEXINA E CEFADROXIL
1967: A descoberta da cefalexina dá mais praticidade ao uso das
cefalosporinas
São ativas contra estreptococos e estafilococos, mesmo os
produtores de penicilinase
Não tem ação sobre hemófilos, enterococos, Bacteroides
fragilis, pseudomonas e, atualmente, bacilos gram-negativos
63. Cefalosporinas de primeira geração
Farmacocinética
Absorção: Excelente absorção intestinal; alimentos
retardam um pouco a cefalexina;
Difusão: Intestino, fígado, pulmão, pele, bile, músculos,
rins. Não dão concentrações terapêuticas no LCR;
Meia-vida sérica: Uma hora (cefalexina); 90 minutos
(cefadroxila);
Eliminação: Renal - A probenecida diminui a excreção.
64. Cefalosporinas de primeira geração
Indicações Clínicas
Infecções estafilocócicas de
pequena/média gravidade: piodermites
e ferimentos infectados
Faringoamigdalite purulenta, na falha
de penicilina
Infecção urinária não-complicada (em
gestantes) – atividade contra E. coli
65. Cefalosporinas de primeira geração
Doses
Cefalexina VO 30 a 50 mg/kg/dia (2 a 3 g/dia), de 6/6
horas
Cefadroxila VO 30 mg/Kg/dia (1,5 a 2 g/dia), de 8/8 ou
12/12 horas
Efeitos Adversos
Manifestações gastrintestinais 1% a 2%;
Manifestações de hipersensibilidade.
66. Cefuroxima e Axetil Cefuroxima
Cefaclor e Cefprozila
Cefoxitina
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA
GERAÇÃO
67. Cefalosporina de segunda geração
CEFUROXIMA E AXETIL CEFUROXIMA
Age contra gram-positivas e gram-negativas, tendo
estabilidade ante as beta-lactamases
Maior atividade contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria
meningitidis, N. gonorrhoeae (produtoras de beta-lactamases) e estáfilos
(produtores de penicilinases)
Não age contra Campylobacter, Vibrio, Acinetobacter, Mycobacteruim,
Chlamydia, Mycoplasma, Legionella e Bordetella pertussis.
68. Cefalosporina de segunda geração
Farmacocinética
Absorção: Axetil Cefuroxima é lipofílica, sua absorção é
aumentada com alimentos (leite); Cefuroxima IM ou IV;
Difusão: Fígado, rim, pulmão, baço, osso, bile, secreção
bronquica, líquido peritoneal e pleural; Em meninges
inflamadas, eventualmente atingem concentrações contra
hemófilos, pneumo e meningococos;
Meia-vida sérica: 90 minutos;
Eliminação: Renal.
69. Cefalosporina de segunda geração
Indicações clínicas
Para estreptococo, pneumococo, estafilococo,
gonococo, hemófilo, enterobactérias;
Infecções respiratórias comunitárias, em que não
se sabe o agente etiológico;
Infecções urinárias, colescistites, peritonites e
osteomielites;
Axetil cefuroxima em que não precise de grandes
concentrações: amigdalites, faringites, sinusites,
otites médias.
70. Cefalosporina de segunda geração
Doses
Cefuroxima IV ou IM – 50 a 100 mg/kg/dia, de 8/8 horas
Axetil cefuroxima VO - 250 a 500 mg, de 12/12 horas
71. Cefalosporina de segunda geração
CEFACLOR E CEFPROZILA
Propriedades antimicrobianas e farmacocinéticas semelhantes
à axetil cefuroxima;
Ação contra gram-positivas, estafilococos resistentes a
penicilina G, H. influenzae (principalmente cefprozila);
Cefaclor sofre interferência, na absorção, de alimentos;
São recomendadas nas faringoamigdalites, infecções
respiratórias comunitárias (otite média, sinusites, bronquite
aguda e pneumonia) causadas por pneumococo e hemófilos;
Cistites comunitárias de E. coli, e piodermites de estáfilo e
estreptococos.
72. Cefalosporina de segunda geração
CEFOXITINA
Pertece a cefamicinas. Derivada da Cefamicina C,
caracteriza-se pelo radical metoxílico no carbono 7.
Amplo espectro de ação, por resistir as beta-lactamases, e
mostrar ação contra Bacterioides fragilis.
Não age sobre P. aeruginosa, estafilococos resistentes a
meticilina, clamídias, legionelas e micoplasmas.
73. Cefalosporina de segunda geração
Seu uso é restrito, por induzir produção de beta-
lactamases em bacilos gram-negativos (Serratia,
Enterobacter e P. aeruginosa).
A via principal é a intra venosa.
74. Cefalosporina de segunda geração
Indicações clínicas
Com sua ação sobre
bacilos gram-negativos e
anaeróbios (B. fragilis) foi
amplamente usada nas
infecções abdominais
Hoje, usa-se na profilaxia
da infecção cirúrgica de
colo, reto, apendicites,
ginecológicas em doses
mínimas
78. Cefalosporinas de terceira geração
Ceftriaxona e Cefotaxima
• Pneumonias adquiridas na comunidade
pneumococos resistentes a penicilina;
• Meningite no adulto Neisseria meningitidis e
Haemophilus influenzae;
• Infecções complicadas do trato urinário;
• Infecções abdominais e de vias biliares;
• Infecções de pele com flora polimicrobiana (Ex:
úlceras crônicas).
*Cefotaxima
- Crianças (sem formação de lama biliar)
- Hepatopatas e transplantados
79. Cefalosporinas de terceira geração
Ceftazidima
• Pronunciada atividade anti-Pseudomonas;
• Atinge elevadas concentrações no SNC;
• Droga de escolha em meningites por Pseudomonas
sensíveis;
82. Cefalosporinas de quarta geração
Cefepima
Intuito desta classe de drogas:
– Manter a ação das Cef. 3ª contra Gram – (P. aeruginosa)
– Melhorar ação contra Gram +
• 1984 = Cefepime
• Espectro:
– Contra Gram – é igual a Ceftazidima
– Contra Gram + atua bem contra Estafilococo oxa-S
– NÃO atua contra enterococo
83. Cefalosporinas de quarta geração
Cefepima
Principais indicações:
– Infecções hospitalares graves
• Pneumonias, ITU e Meningites causadas por bacilos Gram -
sensíveis, sem etiologia determinada
• Antimicrobiano inicial no paciente neutropênico febril
• Dosagem e segurança:
– DOSE HABITUAL: 2,0-4,0g/dia (12/12h)
– INSUF.RENAL: ajuste necessário
– INSUF.HEPÁTICA: sem necessidade
84. Reações adversas e toxicidade
Reações gastrointestinais:
-Não são habituais;
-Apresentação oral;
-Náuseas, vômitos e diarreia;
-Ceftriaxona excreção biliar Contraindicado em RN,
doenças crônicas da árvore biliar e transplantados hepáticos
-Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile
Efeitos hematológicos (muito raros): citopenias e eosinofilia;
Neurotoxicidade (Cefepima):
-Convulsões;
-Impregnação no SNC e desorganização da atividade elétrica.
85. Excelente perfil de segurança;
Baixa toxicidade;
Efeitos adversos: reações de hipersensibilidade rash cutâneo, às
vezes com febre e eosinofilia;
5% dos alérgicos à penicilina podem ter reação cruzada à
cefalosporina;
Se indivíduo com história pregressa de reação alérgica a outro
beta-lactâmico analisar gravidade da reação anterior.
Reações adversas e toxicidade
86. Nova geração ainda não disponível no Brasil
• Atividade contra estafilococos meticilino–resistentes
(MRSA, VISA, VRSA)
• Pouca atividade contra enterococos
• Sem ação contra Pseudomonas
• Drogas:
– Ceftaroline e Ceftobiprole
Pele e partes moles
Pneumonia
Atualidade
5ª geração:
87. Referências Bibliográficas
TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos para o
Clínico. 1ªed. São Paulo: Atheneu, 2006.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid
=S0365-05962012000200013, acesso em 14 de junho de
2014.
www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cur
sos/rm_controle/opas_web/modulo/cefalosporinas.ht
m, acesso em 14 de junho de 2014.
Notas do Editor
Cefalosporinas de primeira geração:São muito ativas contra cocos gram-positivos e têm atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae adquiridos na comunidade. Não têm atividade contra H. influenzae e não agem contra estafilococos resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios. Podem ser usadas durante a gestação.
Gram-positivas e cocos gram-negativos
Resistencia de bacilos gram-negativos - ficando para cefalo de terceira e quarta geração
Sofrem inativação das beta-lactamases dos gram negativos, mas agem bem contra beta-lactamase estafilocócica
Ossos: a concentração atingida é suficiente para o tratamento contra estafilococos
A aplicação intracisternal não é recomendada, pode induzir crises epilépticas.
Concentrações de 15 a 30% no feto em relação com a concentração materna
Seu uso não é adequado em infecções causadas por Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis (sinusite, otite média e algumas infecções do trato respiratório baixo).
Como não atravessam a barreira hematoencefálica, não devem ser utilizadas em infecções do sistema nervoso central.
Sua atividade contra bacilos gram-negativos é limitada.
Cefalosporinas de segunda geração:Em relação às de primeira geração, apresentam uma maior atividade contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e em determinadas circunstâncias aumento da atividade “in vitro” contra algumas enterobacteriaceae. Drogas disponíveis no Brasil: cefoxitina (cefamicina), cefuroxima, cefuroxima axetil e cefaclor.
Entre as cefalosporinas de segunda geração, a cefuroxima, pela sua atividade contra S. pneumoniae, H. influenzae, e M. catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de ß-lactamase tem sido utilizada no tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade, sem agente etiológico identificado.
Também é efetiva no tratamento de meningite por H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae, contudo com o aumento da potência das cefalosporinas de terceira geração contra estes organismos e pela melhor penetração destas cefalosporinas no líquido cérebro espinal, elas são usualmente preferidas. A cefuroxima axetil, assim como o cefaclor, pode ser utilizada para uma variedade de infeçcões como pneumonias, infecções urinárias, infecções de pele, sinusite e otites médias. Já a cefoxitina (cefamicina), pela sua atividade contra anaeróbios e gram-negativos, é eficaz no tratamento de: infecções intra-abdominais;
infecções pélvicas e ginecológicas;
infecções do pé-diabético;
infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos moles.
Também é utilizada na profilaxia de cirurgias colorretais.